Kematian sel terprogram dalam garis takdir sel merupakan sebuah jenis yang aneh. Kematian sel menjaga kita dari bentuk morfologi yang menyimpang, seperti : tumbuhnya selaput di antara jari-jari. Selain itu juga untuk sistem imun kita dalam menjawab protein.

Interaksi selular dalam kematian sel diatur dalam dua jalur yang mendasar. Pertama, kebanyakan namun tidak semua organisme multiselular membutuhkan sinyal untuk bertahan hidup. Ketidakadaan keberlangsungan signal, seringkali ditujukan sebagai faktor tropik, kemudian sel menggerakkan sebuah program “bunuh diri”. Kedua, dalam beberapa konteks yang berhubungan dengan perkembangan, memasukkan sistem imun, sinyal pokok membujuk sebuah program “pembunuhan” yang membunuh sel. apakah sel melakukan bunuh diri karena tak cukup sinyal untuk keberlangsungan hidup atau dibunuh dengan sinyal dari sel lain, pelajaran baru-baru ini percaya bahwa kematian ditengahi oleh sebuah aturan molekular biasa.

Kematian sel terprogram terjadi melalui Apoptosis

Apoptosis merupakan kematian sel yang terprogram (programmed cell death), adalah suatu komponen yang normal terjadi dalam perkembangan sel untuk menjaga keseimbangan pada organisme multiseluler. Sel-sel yang mati adalah sebagai respons dari beragam stimulus dan selama apoptosis kematian sel-sel tersebut terjadi secara terkontrol dalam suatu regulasi yang teratur. Informasi genetik pemicu apoptosis aktif setelah sel menjalani masa hidup tertentu, menyebabkan perubahan secara morfologis termasuk perubahan pada inti sel. Kemudian sel akan terfragmentasi menjadi badan apoptosis, selanjutnya fragmen tersebut diabsorpsi sehingga sel yang mati menghilang.

Gen terlibat dalam pengaturan kematian sel dengan menyandikan protein dengan 3 fungsi yang jelas:

  • Membunuh (killer). Protein diminta untuk memulai proses proses apoptosis

Pada sekilas pertama, proses menelan terlihat sederhana dan setelahnya berlangsung proses pembersihan. Tetapi bukti2 menunjukkan bahwa ini adalah bagian akhir dari keputusan kematian akhir. Contohnya mutasi dari gen pembunuh selalu mencegah sel-sel dari inisiasi apoptosis, dimana mutasi menghalangi menelan beberapa kali membiarkan sel untuk bertahan yang akan mati dengan normal. Itulah, sel dengan menelan gen mutasi dapat menginisiasi apopotosis namun kemudian beberapa menyembuhkan.

Urutan kronologis tahapan apoptosis yang terjadi antara lain:

  1. fragmentasi DNA
  2. penyusutan dari sitoplasma
  3. perubahan pada membran
  4. kematian sel tanpa lisis atau merusak sel tetangga.

Yang berlawanan dengan apoptosis, dimana sel yang mati merespon kerusakan jaringan yang sangat berbeda secara morfologi, disebut dengan nekrosis. Secara khas sel yang mengalami proses ini bengkak dan pecah, mengeluarkan isi didalam sel yang dapat merusak sekitar sel dan seringkali menyebabkan inflamasi (peradangan).

Urutan kronologis nekrosis tahapan yang terjadi antara lain:

  1. Pembengkakan sel
  2. Digesti kromatin
  3. Rusaknya membran (plasma dan organel)
  4. Hidrolisis DNA
  5. Vakuolasi oleh ER
  6. Penghancuran organel
  7. Lisis sel
  8. Pelepasan isi intrasel setelah rusaknya membran plasma adalah penyebab dari inflamasi / peradangan pada nekrosis

Perbedaan apoptosis dan nekrosis telihat seperti pada tabel di bawah ini :

Gambaran
Apoptosis
Nekrosis
Penyebab
Fisiologi dan patologi
Patologi
Keterlibatan
Satu sel
Sekelompok sel
Proses biokimia
Energi oleh DNA
Homeostatis
Keutuhan sel membran
Diperbaiki
Lisis
Morfologi
Sel mengerut dan pecah
Hilang
Proses peradangan
Tidak ada
Sering
Proses kematian sel
Diserap atau pagositosis sel tetangganya
Diserap pleh netropil PMN dan makrofag
Dengan memeriksa kondisi dimana apoptosis terjadi, dapat disimpulkan bahwa apoptosis dapat diaktifkan oleh beberapa sinyal yang mencetuskan kematian, berkisar dari kurangnya faktor atau hormon pertumbuhan, sampai interaksi Ligand –reseptor positif dan agent-agent lesi spesifik sebagai tambahan ada koordinasi tapi sering pula ada hubungan yang berlawanan antara pertumbuhan sel dan apoptosis sebenarnya.

Peran aktivitas

Mekanisme terjadinya apopotosis untuk tiap sel berbeda-beda. Aktivasi mekanisme apoptosis untuk tiap sel tertentu disebabkan oleh aktivitas yang berbeda-beda pula.

Kadar ion kalsium
Apabila terjadi aktivitas stimulus terhadap sel dan aktivitas apoptosis , akan terjadi peningkatan kadar ion Ca++ didalam inti sel. Ion Ca++ ini mengaktifkan enzim Kalsium dependen Nuklear Indo Nuklease yang terdiri dari Endonoklease , Protease Transglutaminase.

Reseptor Makrofag.

Proses Fagositosis terhadap apoptotic bodies atau sel lain ditentukan oleh reseptor yang ada di permukaan makrofag atau sel fagosit tersebut: contoh sel makrofag yang mengandung viktonektin reseptor, suatu beta 3 integrin, memudahkan fagositas apoptotic netropil.

Regulasi genetik

Beberapa gen bila distimulasi akan menyebabkan apoptosis, seperti Heta shock protein dan proto onkogen. Tetapi stimulasi gen ini tidak berhubungan langsung dengan proses mulainya apoptosis

Studi baru-baru ini menunjukkan pentingnya faktor tropik dalam perkembangan selular yang datang dari analisis sistem saraf. Ketika saraf tumbuh untuk membuat hubungan dengan saraf yang lain atau dengan otot, terkadang dengan jarak amat jauh, banyak sel tumbuh kemudian akan secepatnya brtahan hidup. Saraf-saraf tersebut membuat koneksi yang kuat dan bertahan. Koneksi tersebut kemudian menghubungkan untuk mati.

Awal 1900-an, jumlah neuron innervating pinggiran menunjukkan tergantung pada ukuran jaringan mereka yang terhubung, yang disebut “field target”. Sebagai contoh, pembuangan tunas perkembangan embrio ayam menyebabkan penurunan jumlah neuron sensorik dan neuron motorik innervating kuncup. Sebaliknya, pencangkokan suatu jaringan ekstremitas tambahan untuk sebuah tunas dahan menyebabkan peningkatan jumlah neuron di daerah yang sesuai dari sumsum tulang belakang dan ganglia sensoris.

Bahkan, peningkatan incremental dalam ukuran bidang target disertai dengan peningkatan incremental proporsional dalam jumlah neuron innervating bidang target. Hubungan ini ditemukan dari kelangsungan hidup selektif neuron dibanding perubahan dalam diferensiasi atau proliferasi. Pengamatan bahwa neuron sensorik dan motorik banyak mati setelah mencapai target bidang peranti menyarankan bahwa neuron bersaing untuk faktor kelangsungan hidup yang dihasilkan oleh jaringan target. Berikut ini pengamatan awal, para ilmuwan menemukan bahwa transplantasi tumor sarkoma pada tikus betina yang menyebabkan peningkatan ditandai dalam jumlah jenis tertentu neuron. Temuan ini telah terlibat tumor sebagai sumber faktor tropik yang dituduhkan. Untuk mengisolasi dan memurnikan faktor ini, hanya dikenal sebagai faktor pertumbuhan saraf (NGF), ilmuwan menggunakan suatu di uji in vitro, yang diukur pengaruh neurites dari ganglia sensoris (saraf).

Penemuan ini kemudian menyebutkan bahwa kelenjar submandibular pada tikus juga menghasilkan sejumlah besar NGF yang memungkinkan ahli biokimia untuk memurnikan ke keseragaman dan sequencing itu. Sebuah homodimer dua polipeptida 118-residu, NGF milik sejenis faktor trofik struktural dan fungsional yang terkait neurotrophins kolektif. Otak yang diturunkan dari faktor neurotropik (BDNF) dan neurotrophin 3 (NT-3) juga merupakan anggota dari keluarga protein.

Neurotrophin Reseptor. Neurotrophin mengikat dan mengaktifkan reseptor keluarga tirosin kinase disebut Trks (diucapkan “track”). NGF mengikat TrkA, BDNF ke TrkB dan NT-3 mengikat TrkC. Faktor-faktor untuk reseptor mereka memberikan sinyal hidup bagi neuron dengan kelas berbeda. Tipe kedua dari reseptor disebut p75NTR (NTR reseptor neurotrophin) juga mengikat neurotrophins, tetapi dengan afinitas yang lebih rendah. Namun, p75NTR heteromultimeric membentuk kompleks dengan reseptor TRK berbeda; Kombinasi ini meningkatkan afinitas ligan Trks untuk mereka. Beberapa studi menunjukkan yang mengikat NGF untuk p75NTR dalam ketiadaan TrkA dapat mempromosikan kematian sel daripada mencegahnya.

 

 

KO dari Neurotrophins dan Reseptornya

 

Untuk mengatasi peran penting neurotrophins dalam pembangunan, para ilmuwan telah menghasilkan tikus dengan mutasi KO di setiap neurotrophins dan reseptor mereka. Studi ini menunjukkan bahwa neurotrophins berbeda dan reseptor yang berhubungan yang diperlukan untuk kelangsungan hidup kelas yang berbeda dari neuron sensorik, yang membawa sinyal dari sistem sensor perifer ke otak. Misalnya, nyeri-sensitif (nociceptive) neuron, yang mengekspresikan TrkA, selektif hilang dari tikus knockout akar ganglion dorsal kurangnya NGF atau TrkA, sedangkan TrkB-dan TrkC-mengekspresikan neuron tidak terpengaruh dalam KO. Sebaliknya, TrkC-mengekspresikan neuron proprioseptif, yang mendeteksi posisi tubuh, yang menghilang dari ganglion akar dorsal di TrkC dan NT-3 mutan.

 

Informasi kunci tentang mekanisme molekular yang mengatur kematian sel berasal dari studi genetika di Caenorhabditis elegans. Sebagaimana tercatat, para ilmuwan telah menelusuri garis keturunan dari semua sel somatik C. elegans telur cacing dewasa. Dari 947 sel nongonadal dihasilkan selama pengembangan bentuk dewasa hermafrodit, 131 sel mengalami kematian sel diprogram

 

Mutasi spesifik telah mengidentifikasi berbagai gen protein yang dikodekan memainkan peran penting dalam mengendalikan sel mati terprogram selama perkembangan C. elegans. Sebagai contoh, sel mati terprogram tidak terjadi pada cacing yang membawa mutasi pada gen CED-3 atau CED-4 gen, hilangnya fungsi sebagai hasilnya, sel-sel “dihukum” selamat 131. CED-4 merupakan faktor protease-mengaktifkan yang melanggar prekursor protein CED-3, menciptakan CED aktif-3 protease yang memulai kematian sel. Sebaliknya, CED-9 mutan, semua sel mati selama hidup embrio, sehingga ia tidak pernah mengembangkan bentuk dewasa. Studi-studi genetika menunjukkan bahwa protein-CED 3 dan CED-4 yang diperlukan untuk kematian sel, yang CED-9 apoptosis menekan, dan bahwa jalur apoptosis dapat diaktifkan di semua sel. Selain itu, fakta bahwa kematian sel tidak terjadi dalam ced-9/ced-3 mutan ganda menunjukkan bahwa CED-9 tindakan hulu CED-3 untuk menekan jalur apoptosis

 

Pertemuan studi genetik pada cacing dan penelitian pada sel kanker manusia yang pertama yang menunjukkan evolusi jalur dilestarikan yang menjadi perantara apoptosis. Gen pertama akan di kloning apoptosis bcl-2, diisolasi dari limfoma folikuler manusia. Bentuk mutan gen ini, diciptakan pada sel-sel limfoma dengan penataan ulang kromosom, menunjukkan untuk bertindak sebagai onkogen yang mempromosikan kelangsungan hidup sel daripada kematian sel (bab 23). Bcl-2 protein dan cacing manusia CED-9 yang homolog, dan bcl transgen-2 dapat blok kematian sel yang ditemukan cacing besar mutan CED-9. Dengan demikian, dua protein bertindak sebagai regulator yang mengontrol proses apoptosis (Gambar 22-31). Selain itu, kedua protein mengandung domain transmembran tunggal dan dilokalisasi dalam membran retikulum endoplasma, mitokondria nuklir dan luar, di mana mereka bertindak sebagai sensor yang memantau proses apoptosis dalam menanggapi rangsangan eksternal. Seperti yang dibahas di bawah ini, badan pengatur lainnya untuk mempromosikan apoptosis.

 

Protein efektor pada jalur apoptosis adalah enzim-enzim disebut caspases di vertebrata, dinamakan demikian karena mereka mengandung residu sistein utama dalam situs katalitik dan protein selektif memotong di lokasi hanya C-terminal residu aspartate. Manusia memiliki 15 caspases yang berbeda, yang awalnya dibuat sebagai procaspase yang harus dibelah menjadi aktif. Pengolahan ini proprotein proteolitik digunakan berulang kali dalam pembekuan darah, produksi enzim pencernaan dan generasi hormon. Caspases Inisiator (misalnya, caspase-9) yang diaktifkan oleh autoproteolysis disebabkan oleh jenis protein yang membantu pencetus agregasi. Inisiator caspases efektor membelah caspases diaktifkan (mis., caspase-3) dan kemudian cepat meningkatkan tingkat aktivitas caspase total sel sekarat. caspases efektor Berbagai mengenali dan memotong urutan dan urutan pendek berbeda dalam target pilihan mereka. target mereka termasuk protein intraseluler tertentu

 

studi budaya Cell telah memberikan wawasan penting dalam suatu kelompok protein adaptor yang mengkoordinasikan tindakan regulator dan efektor untuk mengontrol apoptosisSebagai contoh, ekspresi C. elegans CED-4 dengan garis sel ginjal manusia induksi apoptosis cepat. Hal ini dapat diblokir oleh co-ekspresi negatif regulator CED-9 (atau mamalia Bcl-2), menunjukkan bahwa-CED 9 menentang tindakan CED-4. Selain itu, CED-9 telah ditunjukkan untuk mengikat langsung ke CED-4 dan bergerak dari sitoplasma ke membran intraselular. Dengan demikian, fungsi pro-apoptosis CED-4 dihapus langsung oleh fungsi anti-apoptosis CED-9. CED-4 juga mengikat langsung ke CED-3 caspase (dan kelompok mamalia terkait) dan mempromosikan aktivitas aktivasi protease, seperti disebutkan di atas. penelitian biokimia menunjukkan bahwa CED-4 dapat secara bersamaan mengikat CED-9 dan CED-3. Hasil ini konsisten dengan genetika, yang menunjukkan bahwa tidak adanya CED-9 tidak memiliki pengaruh jika CED-3 juga hilang (ced-3/ced-9 mutan ganda tidak memiliki kematian sel, sebagai mutan CED- 3)

 

Pro-apoptosis Regulator Diperbolehkan Aktivasi Caspase Dalam

 

Tidak adanya faktor trofik yang memperkenalkan para peserta utama dalam proses apoptosis, sekarang kita meneliti lebih terinci bagaimana caspases effector diaktifkan dalam sel mamalia. Meskipun fungsi normal dari-CED 9 atau Bcl-2 adalah untuk menekan jalur kematian sel, protein lain peraturan intraseluler mempromosikan apoptosis. Regulator pro-apoptosis pertama yang diidentifikasi, bernama Bax, ditemukan terkait Bcl-2 di ekstrak dari sel-sel mengekspresikan tingkat tinggi Bcl-2. Analisis sekuen menunjukkan Bax terikat dengan urutan dalam CED-9 dan Bcl-2, overproduksi Bax menyebabkan kematian sel bukan melindungi
sel dari apoptosis, seperti melakukan-CED 9 dan Bcl-2. Dengan demikian, keluarga ini protein peraturan termasuk anggota antiapoptotic (misalnya, CED-9, Bcl-2) dan anggota proapoptotic (misalnya, Bax). Semua anggota keluarga ini, yang kita menunjuk sebagai Bcl -, 2 single-pass protein transmembran dan dapat berpartisipasi dalam o.

 

Beberapa anggota-Bcl 2 memelihara atau mengganggu integritas mitokondria, sehingga mengendalikan pelepasan protein mitokondria seperti sitokrom c. Dalam sel-sel sehat yang normal, sitokrom c terletak antara membran mitokondria dalam dan luar, tetapi dalam sel apoptosis, sitokrom c dilepaskan ke dalam sitosol. Versi ini dapat diblokir oleh kelebihan produksi Bcl-2, sebaliknya, berlebihan dari Bax mempromosikan pelepasan sitokrom c dalam sitosol dan apoptosis. Selanjutnya, suntikan sitokrom c dalam sitosol sel menginduksi apoptosis. Berbagai rangsangan menyebabkan kematian merangsang monomer Bax memindahkan sitosol dari membran luar mitokondria di mana mereka oligomerisasi. Bax homodimers, tapi tidak Bcl-2 homodimers atau heterodimers Bcl-2/Bax, yang memungkinkan aliran ion melintasi membran mitokondria.

 

Entah bagaimana ini masuknya ion memicu pelepasan sitokrom c. Setelah sitokrom c dilepaskan ke dalam sitosol, ia mengikat ke protein adaptor Apaf-1 (yang homolog mamalia dari CED-4) dan mempromosikan aktivasi kaskade caspase menyebabkan kematian sel. Bax dapat membunuh sel-sel oleh jalur kedua yang memicu disfungsi mitokondria independen tindakan caspase, setidaknya sebagian dengan merangsang mitokondria depolarisasi. Gene knockout percobaan telah menegaskan pentingnya proapoptotic besar dan antiapoptotic-2 anggota keluarga Bcl dalam pembangunan saraf. Tikus yang tidak memiliki gen bcl-xl, yang mengkodekan protein antiapoptotic, cacat dalam pengembangan besar-besaran dari sistem saraf dengan kematian sel luas di sumsum tulang belakang, ganglia akar dorsal dan otak embrio pembangunan. Namun, masking Bax memiliki peningkatan ditandai neuron di daerah tertentu dari sistem saraf. Efek-efek masking juga menunjukkan bahwa anggota-Bcl 2 umumnya jaringan yang spesifik.

 

Beberapa faktor trofik inaktivasi menginduksi apoptosis regulator pro

 

Kita telah melihat sebelumnya bahwa neurotrophins seperti faktor pertumbuhan saraf (NGF) melindungi neuron dari kematian sel. jalur sinyal intraselular yang menghubungkan faktor-faktor kelangsungan hidup untuk inaktivasi mesin dari kematian sel yang sangat berkembang. Temuan bahwa faktor trofik muncul untuk bekerja umumnya tidak tergantung dari sintesis protein menunjukkan bahwa sinyal-sinyal eksternal menyebabkan perubahan kegiatan protein yang sudah ada sebelumnya, daripada pengaktifan ekspresi gen. Para ilmuwan telah menunjukkan bahwa dalam ketiadaan faktor trofik, bentuk Buruk terlibat dalam Bcl-2/Bcl-xl terkait di membran mitokondria. Bad menghambat pengikatan Bcl-2/Bcl-xl anti-apoptosis, dan dengan demikian mempromosikan kematian sel. Namun, kejahatan tidak dapat mengikat Bcl-2/Bcl-xl terfosforilasi dan di sitoplasma dikomplekskan ke phosphoserine 1914/03/03 protein. Oleh karena itu, fosforilasi sinyal jalur untuk kejahatan akan sangat kandidat menarik untuk transmisi sinyal bertahan hidup.

 

 

Sejumlah faktor trofik termasuk NGF menunjukkan untuk memicu PI-3 jalur kinase, yang menyebabkan aktivasi kinase yang dikenal sebagai PKB hilir sinyal. PKB diaktifkan phosphorylates situs Buruk diketahui menghambat aktivitas pro-apoptosis. Selain itu, bentuk konstitutif aktif PKB bisa menyelamatkan neuron neurotrophindeprived berbudaya, yang tidak akan mengalami apoptosis dan mati. Hasil ini mengkonfirmasi mekanisme kelangsungan hidup faktor trofik ditunjukkan dalam. Dalam jenis sel lain, faktor trofik yang berbeda dapat mempromosikan kelangsungan hidup sel melalui modifikasi pasca-translasi komponen lain dari m”

 

Faktor Nekrosis Tumor dan Kematian Sinyal Mempromosikan Pembunuhan oleh Caspases

 

Meskipun kematian sel dapat terjadi sebagai cacat tanpa adanya faktor kelangsungan hidup, apoptosis juga dapat dirangsang oleh tindakan positif sinyal pada “kematian.” Misalnya, tumor necrosis factor (TNF), yang dirilis oleh makrofag, memicu perusakan jaringan dan kematian sel dalam penyakit peradangan kronis. Lain sinyal penting untuk menginduksi kematian, Fas ligan adalah
protein pada permukaan sel yang diungkapkan oleh mengaktifkan sel-sel pembunuh alami dan sitotoksik T limfosit. Sinyal ini dapat memicu kematian sel yang terinfeksi virus, beberapa sel tumor dan sel-sel cangkok asing.

 

Baik TNF dan Fas ligan bertindak melalui reseptor permukaan sel “mati” yang memiliki domain transmembran tunggal dan diaktifkan pada ligan yang mengikat reseptor molekul menyediakan tiga dekatnya. Reseptor kompleks trimerik menarik protein yang disebut FADD (kematian domain yang terkait dengan FAS), yang berfungsi sebagai adaptor untuk merekrut dan beberapa caspase aktif-8, sebuah caspase inisiator dalam sel menerima sinyal kematian. Daerah kematian pada FADD adalah urutan yang hadir di sejumlah protein yang terlibat dalam apoptosis. Setelah diaktifkan, caspase-8 mengaktifkan caspases lainnya dan mulai amplifikasi kaskade. Untuk menguji kemampuan reseptor Fas untuk menginduksi kematian sel, peneliti sel diinkubasi dengan antibodi terhadap reseptor. Antibodi ini, yang mengikat dan crossling reseptor Fas, ditemukan untuk merangsang kematian sel, menunjukkan bahwa aktivasi dari reseptor Fas cukup untuk memicu apoptosis.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DAFTAR PUSTAKA

 

 

 

Lodish, H. 2006. Molecular Cell Biology

 

Posted by M. Ainul Mahbubillah 2011

Tinggalkan Balasan

Alamat email Anda tidak akan dipublikasikan. Ruas yang wajib ditandai *