Hormon tak larut air (steroid, retinoid, dan tiroid) dapat langsung melewati membran plasma sel target untuk mencapai protein reseptornya pada nukleus. Pada kelas hormon ini, kompleks hormon-reseptor itu sendiri yang membawa pesan. Kompleks hormon-reseptor tersebut berinteraksi dengan DNA untuk mempengaruhi ekspresi dari gen spesifik, mengubah komplemen enzim dalam sel dan kemudian mengubah metabolisme sel (gambar 1).

hormon lipid1
Gambar 1. Mekanisme umum dimana hormon steroid dan thyroid, retinoid, dan vitamin D meregulasi ekspresi gen.

Hormon steroid (seperti estrogen, progesteron, dan cortisol), terlalu hidrofobik untuk terlarut secara langsung dalam darah, dibawa melalui protein pembawa spesifik dari tempat penghasil hormon menuju jaringan target yang dituju. Pada jaringan target, hormon ini melewati membran plasma dengan difusi sederhana dan berikatan dengan protein reseptor spesifik dalam nukleus (Gambar 1). Ikatan hormon tersebut mengubah konformasi protein reseptor sehingga dapat berinteraksi dengan urutan regulator spesifik pada DNA yang disebut dengan hormone response elements (HRE) dan pada akhirnya mengubah ekspresi gen. Ikatan kompleks hormon- reseptor dapat meningkatkan atau menekan ekspresi gen tertentu yang berdekatan dengan HRE. Beberapa jam atau beberapa hari adalah waktu yang diperlukan regulator ini untuk memiliki efek penuh mereka, waktu yang dibutuhkan untuk perubahan dalam sintesis RNA dan sintesis protein selanjutnya menjadi jelas dalam kontrol metabolisme.

Hormon yang beraktifitas melalui reseptor membran plasma umumnya memicu respon biologi atau fisiologi yang cepat. Hanya beberapa detik setelah medula adrenal mensekresi ephinephrine menuju aliran darah, otot-otot skeleton merespon dengan mempercepat pemecahan glikogen. Sebaliknya hormon tiroid dan hormon seks (steroid) memicu respon maksimal pada jaringan targetnya hanya setelah beberapa jam atau bahkan beberapa hari. Perbedaan pada waku respon ini tergantung pada perbedaan mode aksi. Umumnya, aksi hormon yang cepat dipicu oleh perubahan aktivitas dari satu atau lebih preexisting enzim dalam sel, mekanisme alosterik, atau modifikasi kovalen. Aksi hormon yang lambat umumnya mengubah ekspresi gen, menghasilkan sintesis protein regulasi baik dalam jumlah sedikit atau banyak.

Spesifisitas interaksi steroid-reseptor dimanfaatkan dalam penggunaan obat tamoxifen (Gambar 2 a) untuk mengobati kanker payudara. Dalam beberapa jenis kanker payudara, pembelahan sel-sel kanker tergantung pada kehadiran berlanjut dari hormon estrogen. Tamoxifen berkompetisi dengan estrogen untuk mengikat reseptor estrogen, namun kompleks tamoxifen-reseptor memiliki sedikit atau tidak berpengaruh pada ekspresi gen; tamoxifen adalah antagonis estrogen. Oleh karena itu, tamoxifen diberikan setelah operasi atau selama kemoterapi untuk kanker payudara yang tergantung pada hormon untuk memperlambat atau menghentikan pertumbuhan sel kanker yang tersisa.

tamoxifen dan mife
Gambar 2. Analog steroid. a. Tamoxifen, dan b. Mifepristone RU486

Analog steroid lain, RU486 (mifepristone) (Gambar 2 b), digunakan untuk menghentikan kehamilan lebih awal (pada saat praimplantasi). Antagonis dari hormon progesteron, RU486 berikatan dengan reseptor progesteron dan menghalangi aksi hormon yang penting pada implantasi ovum yang telah dibuahi di dalam uterus.

Mekanisme klasik aksi hormon steroid melalui reseptor inti tidak menjelaskan efek tertentu pada steroid yang berlangsung sangat cepat untuk mempengaruhi hasil sintesis protein. Misalnya, dilatasi pembuluh darah yang dimediasi estrogen diketahui bekerja secara independen pada transkripsi gen atau sintesis protein, seperti penurunan konsentrasi cAMP selular yang terinduksi steroid. Mekanisme transduksi lain kemungkinan bertanggung jawab untuk beberapa efek ini. Sebuah protein membran plasma diperkirakan memiliki tujuh segmen heliks transmembran yang mengikat progesteron dengan afinitas yang sangat tinggi dan memediasi penghambatan adenilat siklase oleh hormon tersebut, berguna untuk penurunan konsentrasi cAMP. Mekanisme non-klasik kedua melibatkan aktivasi cepat dari kaskade MAPK oleh progesteron, yang bertindak melalui reseptor progesteron yang solubel. Reseptor ini adalah reseptor yang sama dengan reseptor dalam inti. Reseptor ini menyebabkan perubahan yang jauh lebih lambat dalam ekspresi gen yang merupakan mekanisme klasik aksi progesteron.

Kesimpulan

Hormon steroid memasuki sel dan mengikat protein reseptor yang spesifik. Kompleks hormon-reseptor mengikat region spesifik dari DNA, elemen respon hormon, dan meregulasi ekspresi gen terdekat dengan berinteraksi dengan faktor transkripsi. Mekanisme aksi yang lebih cepat menghasilkan beberapa efek steroid. Progesteron memicu penurunan konsentrasi cAMP secara cepat, dimediasi oleh reseptor membran plasma, dan ikatan progesteron pada reseptor steroid terlarut klasik mengaktifkan kaskade MAPK.

 

References

Tinggalkan Balasan

Alamat email Anda tidak akan dipublikasikan. Ruas yang wajib ditandai *